Phân tích độ ổn định của mô hình hỗn hợp

Giới thiệu

Phân tích độ ổn định đã trở thành một chủ đề nóng gần đây. Tôi thật sự không chắc lý do tại sao, nhưng số lượng email tôi nhận được là không thể phủ nhận. Một điểm chung trong các câu hỏi về phân tích độ ổn định là câu hỏi về Phân Tích Độ Ổn Định của Lô Ngẫu Nhiên. Các câu hỏi thường có nội dung như thế này: "Chúng ta có thể nghiên cứu độ ổn định (hay thời hạn sử dụng) của sản phẩm trong JMP và xem xét ảnh hưởng của nhiều lô được chọn ngẫu nhiên trong nghiên cứu không?"

Câu trả lời ngắn gọn là có, chúng ta có thể, với một chút trợ giúp từ... toán học.

Nhưng đừng lo lắng! Toán học có thể trông đáng sợ, nhưng thật ra không phải vậy. Và tôi đã làm cho nó dễ dàng hơn bằng cách tạo ra một tiện ích bổ sung để giúp bạn. Vì vậy, nếu bạn muốn, bạn có thể chuyển ngay đến phần cuối, nơi tôi giới thiệu tiện ích bổ sung này và yên tâm rằng tất cả toán học chúng ta sử dụng đều được giải thích ở đây. Nghĩ đến điều này thật vui phải không?

Vậy hãy để sự lo lắng về toán học của chúng ta qua một bên và cùng xem cách giải quyết vấn đề thú vị này như thế nào nhé.
 

Tại sao điều này cần thiết?

Hãy bắt đầu bằng cách xem xét vấn đề chúng ta đang nói đến. Phân tích độ ổn định, hay phân tích thời hạn sử dụng, về cơ bản là một biện pháp phòng ngừa sự phân hủy của các phân tử hữu cơ (như thuốc hoặc thực phẩm) theo thời gian. Nó trả lời câu hỏi: "Mức độ phân hủy nào tôi có thể chấp nhận trước khi sản phẩm mất đi hiệu quả mong muốn hoặc trở nên không thể bán được?" (Lưu ý: Tôi sẽ trình bày điều này trong bối cảnh phát triển dược phẩm, nhưng các khái niệm này áp dụng cho nhiều lĩnh vực khác nhau.) Thách thức đến từ việc chúng ta thường nghĩ rằng cần tiếp cận vấn đề này khác nhau trong các giai đoạn phát triển của sản phẩm. (Thực tế thì phức tạp hơn một chút, nhưng hãy tạm thời chấp nhận điều này.)

Khi một sản phẩm mới, chúng ta có thể không có nhiều lô hoặc mẻ nguyên liệu, vì vậy phải lấy nhiều mẫu từ cùng một lô và theo dõi chúng theo thời gian để xác định liệu dự đoán ban đầu về độ ổn định của sản phẩm có đúng không. Khi chuyển sản phẩm từ giai đoạn phát triển sang sản xuất, chúng ta có nhiều cơ hội lấy mẫu từ các lô khác nhau. Điều này rất tốt vì nó mang lại cái nhìn thực tế hơn về hành vi của nguyên liệu, nhưng cũng tạo ra sự phức tạp do sự biến đổi giữa các lô. Vì vậy, chúng ta cần có các phương pháp khác nhau để xử lý vấn đề này trong các giai đoạn khác nhau của vòng đời sản phẩm.

Đối với trường hợp đầu tiên, chúng ta có một công cụ (hiện đang nằm trong nền tảng phân tích sự phân hủy) tuân theo các hướng dẫn ICH (liên kết) cho nghiên cứu độ ổn định của một lô duy nhất.

Đối với trường hợp thứ hai, sự biến đổi giữa các lô đòi hỏi chúng ta phải sử dụng một loại mô hình đặc biệt gọi là mô hình hỗn hợp trong JMP. Nếu điều này nghe có vẻ đáng sợ, hãy hít thở sâu, không sao đâu. Mô hình hỗn hợp có lẽ là loại mô hình trực quan nhất (về mặt khái niệm) mà bạn sẽ gặp phải. Toán học có chút phức tạp, nhưng về mặt khái niệm, con người có xu hướng tiếp cận thế giới theo cách gần giống với mô hình hỗn hợp.

Mô hình hỗn hợp cho độ ổn định theo 

Hãy bắt đầu với một ví dụ đơn giản: Nếu chúng ta có 10 túi bánh quy từ cùng một cơ sở sản xuất, nhưng từ các thời điểm khác nhau, chúng ta sẽ mong đợi các túi bánh có tính chất nhất quán trong một giới hạn cho phép. Phần cuối cùng này là nơi mô hình hỗn hợp xuất hiện. Nếu chúng ta không quan tâm đến nguyên nhân của sự biến đổi xung quanh xu hướng chung, chúng ta có thể gộp chúng lại và mong đợi rằng một số bánh quy sẽ tốt hơn một chút so với những cái khác. Tuy nhiên, nếu chúng ta muốn nghiên cứu các nguồn gây ra sự biến đổi đó (ví dụ: lò nướng nào được sử dụng, nhà cung cấp nguyên liệu, v.v.), chúng ta có thể đưa chúng vào mô hình như các yếu tố cố định. Trong trường hợp các túi bánh quy, chúng ta không quan tâm đến 10 túi cụ thể mà chúng ta lấy mẫu, nhưng chúng ta muốn sử dụng chúng để ước tính sự biến đổi của TẤT CẢ các túi trong sản xuất, vì vậy chúng ta sử dụng một thành phần mô hình cho yếu tố ngẫu nhiên này.

Chuyển sang một ví dụ về công nghệ sinh học. Nếu chúng ta có một loại nguyên liệu hoặc thuốc được sản xuất theo lô và nguyên liệu đầu vào cho các lô đó có sự biến đổi, chúng ta mong đợi sẽ có một số biến đổi nhỏ giữa các lô cần xử lý.

Trong các mô hình truyền thống, chúng ta gộp sự biến đổi đó vào trong sai số của mô hình (ϵ):