Phân tích độ ổn định của mô hình hỗn hợp

12/06/2024 105 lượt xem

Giới thiệu

Phân tích độ ổn định đã trở thành một chủ đề nóng gần đây. Tôi thật sự không chắc lý do tại sao, nhưng số lượng email tôi nhận được là không thể phủ nhận. Một điểm chung trong các câu hỏi về phân tích độ ổn định là câu hỏi về Phân Tích Độ Ổn Định của Lô Ngẫu Nhiên. Các câu hỏi thường có nội dung như thế này: "Chúng ta có thể nghiên cứu độ ổn định (hay thời hạn sử dụng) của sản phẩm trong JMP và xem xét ảnh hưởng của nhiều lô được chọn ngẫu nhiên trong nghiên cứu không?"

Câu trả lời ngắn gọn là có, chúng ta có thể, với một chút trợ giúp từ... toán học.

Nhưng đừng lo lắng! Toán học có thể trông đáng sợ, nhưng thật ra không phải vậy. Và tôi đã làm cho nó dễ dàng hơn bằng cách tạo ra một tiện ích bổ sung để giúp bạn. Vì vậy, nếu bạn muốn, bạn có thể chuyển ngay đến phần cuối, nơi tôi giới thiệu tiện ích bổ sung này và yên tâm rằng tất cả toán học chúng ta sử dụng đều được giải thích ở đây. Nghĩ đến điều này thật vui phải không?

Vậy hãy để sự lo lắng về toán học của chúng ta qua một bên và cùng xem cách giải quyết vấn đề thú vị này như thế nào nhé.
 

Tại sao điều này cần thiết?

Hãy bắt đầu bằng cách xem xét vấn đề chúng ta đang nói đến. Phân tích độ ổn định, hay phân tích thời hạn sử dụng, về cơ bản là một biện pháp phòng ngừa sự phân hủy của các phân tử hữu cơ (như thuốc hoặc thực phẩm) theo thời gian. Nó trả lời câu hỏi: "Mức độ phân hủy nào tôi có thể chấp nhận trước khi sản phẩm mất đi hiệu quả mong muốn hoặc trở nên không thể bán được?" (Lưu ý: Tôi sẽ trình bày điều này trong bối cảnh phát triển dược phẩm, nhưng các khái niệm này áp dụng cho nhiều lĩnh vực khác nhau.) Thách thức đến từ việc chúng ta thường nghĩ rằng cần tiếp cận vấn đề này khác nhau trong các giai đoạn phát triển của sản phẩm. (Thực tế thì phức tạp hơn một chút, nhưng hãy tạm thời chấp nhận điều này.)

Khi một sản phẩm mới, chúng ta có thể không có nhiều lô hoặc mẻ nguyên liệu, vì vậy phải lấy nhiều mẫu từ cùng một lô và theo dõi chúng theo thời gian để xác định liệu dự đoán ban đầu về độ ổn định của sản phẩm có đúng không. Khi chuyển sản phẩm từ giai đoạn phát triển sang sản xuất, chúng ta có nhiều cơ hội lấy mẫu từ các lô khác nhau. Điều này rất tốt vì nó mang lại cái nhìn thực tế hơn về hành vi của nguyên liệu, nhưng cũng tạo ra sự phức tạp do sự biến đổi giữa các lô. Vì vậy, chúng ta cần có các phương pháp khác nhau để xử lý vấn đề này trong các giai đoạn khác nhau của vòng đời sản phẩm.

Đối với trường hợp đầu tiên, chúng ta có một công cụ (hiện đang nằm trong nền tảng phân tích sự phân hủy) tuân theo các hướng dẫn ICH (liên kết) cho nghiên cứu độ ổn định của một lô duy nhất.

Đối với trường hợp thứ hai, sự biến đổi giữa các lô đòi hỏi chúng ta phải sử dụng một loại mô hình đặc biệt gọi là mô hình hỗn hợp trong JMP. Nếu điều này nghe có vẻ đáng sợ, hãy hít thở sâu, không sao đâu. Mô hình hỗn hợp có lẽ là loại mô hình trực quan nhất (về mặt khái niệm) mà bạn sẽ gặp phải. Toán học có chút phức tạp, nhưng về mặt khái niệm, con người có xu hướng tiếp cận thế giới theo cách gần giống với mô hình hỗn hợp.

Mô hình hỗn hợp cho độ ổn định theo 

Hãy bắt đầu với một ví dụ đơn giản: Nếu chúng ta có 10 túi bánh quy từ cùng một cơ sở sản xuất, nhưng từ các thời điểm khác nhau, chúng ta sẽ mong đợi các túi bánh có tính chất nhất quán trong một giới hạn cho phép. Phần cuối cùng này là nơi mô hình hỗn hợp xuất hiện. Nếu chúng ta không quan tâm đến nguyên nhân của sự biến đổi xung quanh xu hướng chung, chúng ta có thể gộp chúng lại và mong đợi rằng một số bánh quy sẽ tốt hơn một chút so với những cái khác. Tuy nhiên, nếu chúng ta muốn nghiên cứu các nguồn gây ra sự biến đổi đó (ví dụ: lò nướng nào được sử dụng, nhà cung cấp nguyên liệu, v.v.), chúng ta có thể đưa chúng vào mô hình như các yếu tố cố định. Trong trường hợp các túi bánh quy, chúng ta không quan tâm đến 10 túi cụ thể mà chúng ta lấy mẫu, nhưng chúng ta muốn sử dụng chúng để ước tính sự biến đổi của TẤT CẢ các túi trong sản xuất, vì vậy chúng ta sử dụng một thành phần mô hình cho yếu tố ngẫu nhiên này.

Chuyển sang một ví dụ về công nghệ sinh học. Nếu chúng ta có một loại nguyên liệu hoặc thuốc được sản xuất theo lô và nguyên liệu đầu vào cho các lô đó có sự biến đổi, chúng ta mong đợi sẽ có một số biến đổi nhỏ giữa các lô cần xử lý.

Trong các mô hình truyền thống, chúng ta gộp sự biến đổi đó vào trong sai số của mô hình (ϵ):

Với các mô hình hỗn hợp, chúng ta cố gắng xác định sự đóng góp của các yếu tố ngẫu nhiên này để hiểu rõ hơn nguồn gốc của sự biến đổi. Bạn có thể đã thấy những ý tưởng này trước đây khi chúng xuất hiện trong các thí nghiệm được thiết kế dưới dạng các yếu tố ngẫu nhiên sử dụng phương pháp REML (tối đa hóa hợp lý bị hạn chế); việc xác định sự biến đổi không chính xác có thể dẫn đến các bài kiểm tra thống kê sai lệch và kết quả là các quyết định kinh doanh kém.

MikeD_Anderson_0-1715905388705.png

Thời hạn sử dụng và mô hình hỗn hợp

Vậy tất cả những điều này liên quan gì đến việc tính toán thời hạn sử dụng? Để xác định thời hạn sử dụng, chúng ta thu thập dữ liệu về sự phân hủy của thành phần hoạt tính trong mẫu hoặc sự gia tăng tạp chất theo thời gian và sử dụng chúng để phát triển một mô hình tuyến tính đơn giản. (Lưu ý: có một tập hợp vấn đề khác liên quan đến các mô hình phi tuyến, nhưng chúng ta sẽ không đề cập đến lần này). Chúng ta sau đó sử dụng mô hình tuyến tính để ngoại suy khi thông số quan tâm vượt qua giới hạn tiêu chuẩn đã định, ví dụ: khi chúng ta có quá ít thành phần hoạt tính hoặc quá nhiều tạp chất.

Đối với trường hợp một lô duy nhất, khi chúng ta theo dõi thành phần hoạt tính, chúng ta chỉ cần chọn mẫu hoạt động kém nhất từ lô và sử dụng khoảng tin cậy dưới của đường phù hợp để xác định thời hạn sử dụng. Đối với những ai không quen thuộc với hướng dẫn ICH, có một số kiểm tra thống kê bổ sung trong giao thức về sự tương đồng của các mẫu mà tôi sẽ không thảo luận ở đây.

Đối với trường hợp nhiều lô, chúng ta sẽ làm điều tương tự. Nhưng chúng ta sẽ sử dụng một mô hình hỗn hợp để theo dõi sự biến đổi giữa các lô và làm việc với một mô hình duy nhất cho toàn bộ tập dữ liệu. Chúng ta sẽ giả định sự biến đổi giữa các lô thường phân phối bình thường xung quanh một hành vi trung bình nào đó. Nếu chúng ta sử dụng giả định đó, chúng ta có thể sử dụng một số phép bù để truy cập vào phương trình cần thiết để tính toán thời hạn sử dụng trong khi xem xét sự biến đổi giữa các lô. Hãy bắt đầu (hoặc nếu bạn muốn bỏ qua phần toán học, bạn có thể chuyển sang phần tiếp theo – tùy bạn).

CẢNH BÁO! Ở ĐÂY CÓ...TOÁN HỌC!!

Xây dựng tất cả trong JMP

Nếu bạn đã vượt qua phần toán học, chào mừng bạn trở lại!

 

Tin tốt là, như tôi đã nói vài lần, tất cả các số liệu cần thiết để tạo ra đường quyết định cho một nghiên cứu đều có sẵn trong các báo cáo mô hình hỗn hợp của JMP. Chỉ cần lấy chúng ra, cắm vào, và xem nơi đường quyết định cắt qua giới hạn tiêu chuẩn quan tâm. Bạn có thể làm điều đó bằng tay, nhưng như tôi đã nói từ đầu, hiện đã có một tiện ích bổ sung cho việc này. Bạn có thể tìm thấy nó ở đây: Phân Tích Thời Hạn Sử Dụng / Độ Ổn Định Lô Ngẫu Nhiên. Tôi đã để mã không mã hóa để bạn có thể tìm hiểu và xem tôi đang làm gì ở đó.

MikeD_Anderson_27-1715823459780.jpeg__________________________________________________________________________

 

Ngoài ra, nếu có nhu cầu tư vấn cụ thể, vui lòng liên hệ ngay với JYWSOFT để được nhận hỗ trợ và tư vấn kỹ hơn về sản phẩm 
Hotline: 0246 682 0511
Email: sale@jywsoft.com
Website: https://jywsoft.com/
Add: Tầng 4, tòa nhà N01-T4, Khu Ngoại Giao Đoàn, P.Xuân Tảo, Q. Bắc Từ Liêm, TP. Hà Nội